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综述:新颖高效手性杀虫剂茚虫威的发展历程、合成方法

2018-12-29 11:38:11来源:世界农化网作者:世界农化网编辑:xwbj1
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农药领域,农药的手性逐渐引起了高度重视,许多科学研究表明大部分农药的杀虫、除草等活性都来自混旋体中某一异构体,例如草铵膦就是以L-草铵膦(精草铵膦)作为具有除草活性的化合物,而针对L-草铵膦的不对称合成或者混旋草铵膦的不对称拆分,近年来都投入了大量的研究,L- 草铵膦的工业化合成逐渐走向成熟。通常使用的手性化合物制备技术包括不对称拆分、手性全合成、?#22797;?#21270;以及不对称催化等。
 

茚虫威(indoxacarb)是一种?二嗪类杀虫剂,该类杀虫剂是由美国杜邦公司开发的新型钠通道阻断型杀虫剂,以具有结构新颖、作用机理独特、药限时间短、几乎对所有鳞翅目害虫有效?#19968;?#22659;友好等特点而受到了广泛关注。茚虫威分子结构中具有含2个N原子,1个O原子的六元?#26041;?#26500;,该结构称为?二嗪结构,这也是?二嗪类杀虫剂的名称由来。如图1所示,茚虫威是基于生物电子等排、侧链闭环等理论,由最初的吲唑(I)到缩氨基脲(II),再到哒嗪(III),最终发现了?二嗪结构(IV),再通过前药设计原理,由此得到茚虫威。研究发现:茚虫威分子在季碳上具有手性?#34892;模?#21482;有S构型具有杀虫活性。
 
 

图1 茚虫威的发展历程
 
对于茚虫威的手性合成,主要集?#24615;?#21270;合物V的合成(见图2),方法为不对称催化,所用的手性催化剂主要?#34892;?#21487;宁、二氢奎宁、手性磷酸等,所用的氧化剂为过氧化物,如叔丁基过氧化氢(TBHP)、过氧化异丙苯(CHP)等。
 

图2 化合物V的合成

1 作用机制
 
茚虫威是一种前药,其作用机制是其在虫体内被代谢为具有活性的DCJW(N位去甲氧羰基)(见图3),并与昆虫神经元的失活态钠离?#27833;?#36947;不可逆结合,使神经元膜电位超极化,神经冲动传导电阻增大,从而昆虫的神经冲动传递被?#31181;疲?#26118;虫进?#31216;?#23448;麻痹,无法进?#24120;?#26368;终由于无能量供给以及全身僵硬而死亡。 
 

图3 茚虫威在虫体内的活化代谢
 
茚虫威的杀虫谱较广,主要有红火蚁(Solenopsis invictaBuren)、小菜蛾(Plutella xylostella)、斜纹夜蛾(Prodenia litura)等鳞翅目害虫。茚虫威对?#26012;?#26118;虫外的生物基本表现为?#25237;荊?#20294;由于对鱼、蜜蜂以及?#20063;?#39640;毒,田园使用茚虫威时应避免蜜蜂活动区域、桑园以及流水区域,以免造成不必要的危害。
 
昆虫也会对茚虫威产生一定的抗性,目前关于茚虫威抗性机制的报道只有家蝇、小菜蛾以及斜纹夜蛾3种昆虫。抗性的产生机制主要来自于酯酶和?#20837;?#33018;肽S-转移酶解毒代谢以及点突变产生的杀虫剂?#26012;?#20998;子结构变化,针对前者可以通过多功能氧化酶?#31181;?#21058;胡椒基丁醚(PBO)以及增效剂脱叶磷(DEF)和顺丁烯二乙酯(DEM)?#31181;疲?#20294;对于后者的研究目前还在进一步开展之中,斜纹夜蛾对茚虫威的抗性产生就来自于点突变产生的钠离?#27833;?#36947;结构变化。
 
2 合成方法
 
茚虫威的合成涉及几种关键中间体(见图4),分别是5-氯-1-茚酮(1)、5-氯-1-氧代-2,3-二氢茚-2-?#20154;?#30002;酯(2)、5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-?#20154;?#30002;酯(3)、N-(氯羰基)[4-(三氟甲氧基)?#20132;鵠氨基甲酸甲酯(4),这些中间体的合成工艺目前都有大量的研究报道。
 
图4 合成茚虫威的关键中间体
 
对于中间体1的合成,工业化生产已经较为成熟,基本上茚虫威的合成都会以1为起始原料去考虑和优化;在中间体2的合成路线中,发现用甲醇钠作为碱性条件、DMC作为甲氧羰基供体,相比于其他路线更为简单快捷,且整体收率较高,故首推此方法作为2的合成步骤;茚虫威合成工?#23637;?#38190;一步就是2的α-羟基化氧化,即中间体3的手性合成,比较所报道的合成方法,发?#31181;?#26377;以辛可宁作为手性催化剂,同时叔丁基过氧化氢作为氧化剂,适合后续优化研究,并推向工业化,其他方法均存在收率纯度不高、后处理繁琐等缺点;中间体4的合成还是以对三氟甲氧基苯胺为原料、DMC作为甲氧羰基供体,在催化剂作用下酰化取代,之后采用BTC进行反应。
 
以这些中间体为基础,并以中间体3为起始化合物的茚虫威合成工艺目前分为3种方法1?#21512;?#22312;低温下与水合?#36335;?#24212;生成席夫碱,在酸催化的条件下缩合成环,再与对三氟甲氧基异氰酸酯加成,最后在?#32771;?#27682;化钠条件下与氯甲酸甲酯反应得到最终产物茚虫威,见图5。
 

图5 茚虫威的合成方法1
 
方法2:方法2与方法1类似,只是成环与加成2步对 调,最终得到产物茚虫威,见图6。
 

图6 茚虫威的合成方法2
 
方法3?#21512;?#19982;肼基甲酸苄酯反应得到席夫碱,席夫碱再于酸性条件催化下缩合成环,再用钯?#30002;?#20026;催化剂加氢脱去保护剂苄氧羰基,最后通过与4进行取代反应得到最终产物茚虫威,见图7。该路线虽然较前2者路线长,但各步收率较好,中间体易分离提纯,是目前工业化的路线;综上,选取的最佳茚虫威合成路线是以中间体1为起始原料,通过甲醇钠/DMC条件得到中间体2,然后以辛可宁为手性催化剂、TBHP为氧化剂,不对称氧化为中间体3,同?#20445;?#20197;对三氟甲氧基苯胺为原料,先后经 2步酰化反应得到中间体4,最后按照保护基路线合成出茚虫威(见图8)。
 

图7 茚虫威的合成方法3
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